原標(biāo)題：改得了基因 繞不過(guò)倫理

觀點(diǎn)一：如果這項(xiàng)技術(shù)能夠發(fā)展到安全而有效，是可以造福人類的。

觀點(diǎn)二：如此一來(lái)，遲早會(huì)有基因修飾嬰兒出現(xiàn)，非醫(yī)療目的的基因修飾技術(shù)也會(huì)乘亂而入。

蔣志海制圖

如果不是因?yàn)橹猩酱髮W(xué)副教授黃軍就將科學(xué)家首次利用CRISPR/Cas9技術(shù)修改人類胚胎基因的研究成果發(fā)表在了《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》上，這本國(guó)內(nèi)的英文雜志對(duì)大眾而言還是十分陌生的。

然而，一項(xiàng)備受國(guó)際爭(zhēng)議的研究以及論文的發(fā)表，一夜之間將研究團(tuán)隊(duì)和雜志本身推到了風(fēng)口浪尖。

研究的支持者認(rèn)為，這是科學(xué)研究又一次被戴上了“緊箍咒”，反對(duì)者則表示，生命倫理學(xué)只為提醒科學(xué)家，“我們應(yīng)該做什么、我們應(yīng)該如何做”。

CRISPR技術(shù)是什么

伴隨著DNA測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，人類獲得了越來(lái)越多物種的DNA遺傳信息。對(duì)于這些遺傳信息的解讀就成為科學(xué)家們下步首先要解決的問(wèn)題，由此獲得信息可以幫助人類對(duì)由于基因突變導(dǎo)致的遺傳病進(jìn)行有效的預(yù)防和治療；同時(shí)也可以對(duì)動(dòng)植物等經(jīng)濟(jì)物種進(jìn)行基因改良。

“對(duì)于遺傳信息的解讀和修飾必然離不開基因修飾技術(shù)（Genome Editing）。”昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心副教授譚韜表示，現(xiàn)在已知的基因修飾技術(shù)包括基因打靶技術(shù)（Gene Targeting）、鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALEN）、成簇的規(guī)律間隔的短回文重復(fù)序列及其相關(guān)系統(tǒng)（CRISPR/Cas system，或稱Cas9/gRNA system）等。

其中，Mario Capecchi上世紀(jì)80年代提出的基因打靶技術(shù)是最為傳統(tǒng)、也是運(yùn)用時(shí)間最長(zhǎng)的一項(xiàng)基因修飾技術(shù)。但譚韜指出，傳統(tǒng)的基因打靶技術(shù)主要是通過(guò)自然狀態(tài)下發(fā)生的同源重組過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的基因修飾，很多時(shí)候效率低下，使得這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用受到了嚴(yán)重的限制。

而近年來(lái)，在細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)了一系列的DNA靶向內(nèi)切酶和內(nèi)切酶系統(tǒng)（ZFN、TALEN、CRISPR/Cas system），它們主要由一些蛋白質(zhì)構(gòu)成，可以識(shí)別特定DNA序列，并發(fā)生切割。

“通俗地說(shuō)，它們就好比一些帶有GPS導(dǎo)航系統(tǒng)的剪刀，在特定信號(hào)的指引下，可以精準(zhǔn)地在DNA上發(fā)生剪切。之后通過(guò)同源重組或非同源末端連接的方式修復(fù)發(fā)生切割的DNA，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因的定點(diǎn)敲除、敲入，基因修復(fù)。”

譚韜解釋，我們可以將DNA序列想象成一個(gè)長(zhǎng)長(zhǎng)的紙條，用前面提到的剪刀把紙條剪開，同源重組就是用另外一張紙條把剪開的位置替換下來(lái)。而非同源末端連接就好比用膠水把剪開的地方粘結(jié)在一起，但由于粘結(jié)的準(zhǔn)確度不行，就造成DNA序列的敲除。

其中CRISPR/Cas system由于設(shè)計(jì)簡(jiǎn)單，操作靈活，引起了人們極大的興趣。它曾在2013年被美國(guó)《科學(xué)》雜志當(dāng)作年度科學(xué)突破的成果來(lái)進(jìn)行介紹。譚韜說(shuō)，目前為止，在包括豬、猴子等多種動(dòng)物中，已經(jīng)可以通過(guò)這種方法實(shí)現(xiàn)基因敲除。

“但是，這項(xiàng)技術(shù)存在先天的缺陷。”他強(qiáng)調(diào)，特別是由于識(shí)別位點(diǎn)太短，存在切割其他非特異位點(diǎn)即較高脫靶效應(yīng)的可能。也就是說(shuō)，系統(tǒng)本來(lái)要靶向編輯單個(gè)基因，但它有可能植入到基因組的不相干位點(diǎn)，導(dǎo)致基因突變或打亂基因與基因之間、基因與環(huán)境之間的固有平衡，誘發(fā)可世代遺傳的醫(yī)源性傷害。

事實(shí)上，與以往利用小鼠胚胎或者人類成體細(xì)胞進(jìn)行的研究相比，黃軍就在此次實(shí)驗(yàn)中觀察到的基因脫靶比例也要高得多，而且僅有1/3的胚胎細(xì)胞基因得到了修飾。

這些因素嚴(yán)重制約了它的進(jìn)一步發(fā)展特別是在人體當(dāng)中的運(yùn)用。

來(lái)自生命倫理學(xué)家的辯護(hù)

對(duì)于人類的基因改造，學(xué)術(shù)界的分歧一直很大，關(guān)鍵問(wèn)題就在于倫理道德。

目前，有近20個(gè)國(guó)家立法禁止改造生殖細(xì)胞的基因，盡管美國(guó)國(guó)會(huì)沒(méi)有頒布法律明令禁止這項(xiàng)研究，但美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）院長(zhǎng)也正式聲明這是不可逾越的紅線。這也就不難解釋，黃軍就原本希望將這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》或《科學(xué)》雜志上，卻先后被拒絕的原因。

然而，這是否意味著，國(guó)際上對(duì)于該項(xiàng)研究撲面而來(lái)的所有批評(píng)都是成立的？國(guó)內(nèi)著名的生命倫理學(xué)家邱仁宗第一時(shí)間就此提出了不同的看法。

他在給《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者的郵件回復(fù)中指出，就生命倫理學(xué)的基本原則而言，我國(guó)科學(xué)家利用 CRISPR/Cas9技術(shù)在不可存活的人的三原核胚胎進(jìn)行基因組編輯的研究，是可以得到倫理學(xué)辯護(hù)的。

首先，這項(xiàng)研究是治療用的，修改人類胚胎中編碼人β-珠蛋白的HBB基因，該基因的突變可能導(dǎo)致地中海貧血癥；重要的是，我國(guó)科學(xué)家明確指出，這是研究，并不是臨床應(yīng)用，CRISPR/Cas9這項(xiàng)技術(shù)目前還很不成熟，用于臨床還為時(shí)太早；而且，他們刻意挑選了一種不能正常發(fā)育成個(gè)體的畸形受精卵——這些受精卵是在人工授精過(guò)程中，一個(gè)卵子意外被兩個(gè)精子同時(shí)受精而產(chǎn)生，它會(huì)形成一種具有三套染色體（三倍體）的異常胚胎，因而無(wú)法正常發(fā)育，不會(huì)造成傷害。

至于有些國(guó)外科學(xué)家認(rèn)為這項(xiàng)研究存在跨越修飾人類生殖系這一邊界的基本倫理問(wèn)題，在邱仁宗看來(lái)也是言之過(guò)早。

我國(guó)科學(xué)家既沒(méi)有從事人胚基因組修飾的臨床試驗(yàn)，更沒(méi)有從事其臨床應(yīng)用，僅僅是在不可存活的胚胎上進(jìn)行體外研究，實(shí)際上尚未跨越這條邊界。如果這項(xiàng)技術(shù)能夠發(fā)展到安全而有效，是可以造福人類的。

邱仁宗不贊同將生命倫理學(xué)與道德說(shuō)教等同起來(lái)。“生命倫理學(xué)的基本價(jià)值和基本原則雖然不會(huì)改變，但根據(jù)這些價(jià)值和原則在某一情境下制訂的規(guī)范、規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)要隨科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展而完善、修改、補(bǔ)充，并在一定條件下是允許突破，允許例外對(duì)待的。”

慎之又慎了嗎？

不過(guò)，如果因此認(rèn)為，這項(xiàng)研究沒(méi)有任何倫理問(wèn)題，則太過(guò)樂(lè)觀。

早在上個(gè)世紀(jì)80年代，基因治療先驅(qū)科學(xué)家Anderson和Friedman就進(jìn)行了充分的倫理學(xué)思考，撰寫了多篇倫理學(xué)文章，提出了生殖系基因治療應(yīng)用的三個(gè)條件：首先是經(jīng)過(guò)若干年的體細(xì)胞基因治療經(jīng)驗(yàn)清楚地證實(shí)體細(xì)胞基因治療是安全和有效的；其次，充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明在人體上使用同樣的載體和程序，生殖系基因治療是可復(fù)制的、可靠的和安全的；其三，必須有公眾的批準(zhǔn)，公眾應(yīng)完全了解這種治療的含義，僅當(dāng)知情的公眾通過(guò)種種途徑表達(dá)他們的支持，才能開始臨床試驗(yàn)。

體細(xì)胞基因治療已經(jīng)進(jìn)行了35年之久，需要大量使用基因組編輯技術(shù)，其中有些已經(jīng)進(jìn)入II期和III期臨床試驗(yàn)，有些已經(jīng)批準(zhǔn)臨床應(yīng)用，這早已不存在問(wèn)題和爭(zhēng)議。但是，當(dāng)下并沒(méi)有有充分的科學(xué)證據(jù)證明生殖系基因治療對(duì)人體安全和有效，它的風(fēng)險(xiǎn)太大。

這些條件并未談及人類胚胎的體外研究問(wèn)題，胚系研究同樣具有潛在的不可預(yù)測(cè)性和遺傳效果，因此科學(xué)共同體對(duì)此仍存爭(zhēng)議。邱仁宗認(rèn)為，在這種情況下，科學(xué)家首先需要做的，是與倫理、法律和社會(huì)學(xué)專家以及公眾代表一起進(jìn)行充分的討論。

“但國(guó)內(nèi)的現(xiàn)狀是，為了占領(lǐng)科技競(jìng)爭(zhēng)制高點(diǎn)，可以放下爭(zhēng)議，做了再說(shuō)。”北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文學(xué)院教授張新慶直言，正是因?yàn)檫@種觀念，造成了幾年前我國(guó)干細(xì)胞臨床治療的亂象，打亂國(guó)內(nèi)干細(xì)胞研究正常秩序的同時(shí)，也破壞了科學(xué)的形象。相似的是，如今的生殖細(xì)胞基因改造不僅沒(méi)有立法，也沒(méi)有正式討論。

張新慶說(shuō)，《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》雜志3月30日收到投稿，4月1日即迅速接收，即便如其所言審稿流程不違規(guī)，也很難稱得上對(duì)一項(xiàng)爭(zhēng)議技術(shù)表現(xiàn)出應(yīng)有的、足夠的審慎。這一做法，足以引起學(xué)界的擔(dān)心。

在他看來(lái)，如果政策制定者、科學(xué)家和患者等利益相關(guān)者沒(méi)有廣泛、充分地討論編輯人類胚胎基因的社會(huì)、倫理和法律影響，也不清楚該不該做、如何做，缺乏相應(yīng)的倫理準(zhǔn)則、管理規(guī)范和嚴(yán)加執(zhí)行。那么，盡管理論上這類研究不該被完全禁止，現(xiàn)階段也以暫停為好。

事實(shí)上，包括《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》雜志進(jìn)行的評(píng)論是肯定了這項(xiàng)技術(shù)的潛在價(jià)值的，但最大的疑慮是，由于復(fù)雜的倫理爭(zhēng)議問(wèn)題尚未解決，一旦它高調(diào)地出現(xiàn)在公眾面前，可能會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的示范效應(yīng)，導(dǎo)致誤用、濫用，后果不堪設(shè)想。有研究者擔(dān)心，如此一來(lái)，遲早會(huì)有基因修飾嬰兒出現(xiàn)，非醫(yī)療目的的基因修飾技術(shù)也會(huì)乘亂而入。

思考：科學(xué)研究無(wú)禁區(qū)？

中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所技術(shù)研發(fā)中心常務(wù)副主任任魯風(fēng)在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者采訪時(shí)表示，借此次論文事件，通過(guò)國(guó)際科學(xué)共同體對(duì)生命倫理學(xué)的探討，給科學(xué)家提出警示，是一件好事。

“科學(xué)研究并不是沒(méi)有禁區(qū)的。”任魯風(fēng)坦言，特別是在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)相應(yīng)的倫理管控并不嚴(yán)格。許多科研項(xiàng)目在申報(bào)和立項(xiàng)過(guò)程中，沒(méi)有倫理審查的過(guò)程，項(xiàng)目驗(yàn)收時(shí)，甚至根本沒(méi)有倫理方面的考量。“目前的科研制度，并不需要科學(xué)家為倫理負(fù)責(zé)。這足以見得，生命倫理學(xué)在國(guó)內(nèi)沒(méi)有得到應(yīng)有的重視。”

而事實(shí)上，隨著器官移植、干細(xì)胞治療、輔助生殖等高新生命技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，它們無(wú)一例外需要和生命倫理學(xué)進(jìn)行理性的對(duì)話。

僅對(duì)于這項(xiàng)研究，任魯風(fēng)認(rèn)為，應(yīng)該有聯(lián)合審查小組對(duì)該實(shí)驗(yàn)的后續(xù)工作進(jìn)行審查，包括作者單位、衛(wèi)生部門、科研經(jīng)費(fèi)的提供者、科研經(jīng)費(fèi)的審計(jì)方，都有責(zé)任將科研活動(dòng)嚴(yán)格限制在倫理范圍之內(nèi)。

而針對(duì)現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)人類基因編輯技術(shù)的進(jìn)展，邱仁宗認(rèn)為，國(guó)內(nèi)的科學(xué)共同體應(yīng)該先停下來(lái)，思考清楚幾個(gè)問(wèn)題：體外胚胎基因組修飾的研究可能存在怎樣的倫理問(wèn)題，什么不可以，什么可以做，以及程序性倫理問(wèn)題；在什么條件下可以進(jìn)入臨床試驗(yàn)、臨床應(yīng)用，屆時(shí)會(huì)有哪些倫理問(wèn)題。除此之外，科學(xué)家應(yīng)該如何與人文社會(huì)科學(xué)家和公眾進(jìn)行對(duì)話和溝通，探討其社會(huì)、環(huán)境和倫理的含義，以取得社會(huì)的理解，同時(shí)也密切保持與國(guó)際同行的合作與對(duì)話。

在倫理審查和監(jiān)管的實(shí)際操作中。張新慶在《科技導(dǎo)報(bào)》撰文指出，國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)要盡快將人類基因編輯技術(shù)納入第三類醫(yī)療技術(shù)管理，研究制定倫理規(guī)范、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、準(zhǔn)入門檻，未經(jīng)備案不得擅自開展人類胚胎基因編輯研究。對(duì)于國(guó)內(nèi)科研人員而言，尤其要加強(qiáng)倫理培訓(xùn)，樹立倫理意識(shí)，加強(qiáng)自律，負(fù)責(zé)任地開展涉及人類胚胎的基因研究。同時(shí)，學(xué)術(shù)期刊編輯和審稿人也要遵循出版?zhèn)惱硪?guī)范，對(duì)倫理爭(zhēng)議較大的論文嚴(yán)格把關(guān)。