原標題：從羽翼未豐到最有價值——生物技術“猛獸”的抱負與羈絆

生物科技公司Moderna Therapeutics 雄心勃勃，且資金充沛。圖片來源：Paddy Mills

在兩年半前的一次早餐會上，英國制藥巨頭阿斯利康有限公司新任首席執行官Pascal Soriot和一家藥物研發公司合作達成他上任后的第一單生意。Soriot的合作對象是美國馬薩諸塞州坎布里奇市一家名不見經傳的生物技術公司——Moderna Therapeutics。這單生意的價值達到4.2億美元，如此高額的投資對于一種剛開始起步的制藥技術來說可謂不同尋常，況且這項技術還未經過臨床人體測試。

對于Moderna來說，這筆投資僅是大量巨額投資中的一項。僅在今年1月，該公司就宣布從若干投資者處獲得5億美元，如此一來，該公司投資額已超過10億美元，使其成為迄今為止藥物研發領域接受風險投資額最高的私人公司。

“這件事可謂口口相傳。”坎布里奇市一家生物技術孵化器LabCentral公司經營者Johannes Fruehauf說，“有這樣巨大、驚人的投資額度，人們很難不這么做。”

投資人對Moderna公司技術的青睞十分明顯，然而，盡管該公司商業投資遙遙領先，卻仍面臨許多棘手難題，如技術專利問題及其他基于信使核糖核酸的藥物曾面臨的問題等。究竟該公司能否實現其預期產值，對此分析人士也難作定論。

誕生緣由

從研究論文看，信使核糖核酸療法似乎很容易。如果一些人不能產生某種足夠的蛋白或是制造出一種有損傷的蛋白，醫生就可以給患者的細胞中注射具有替代性蛋白編碼的信使核糖核酸。和其他基因療法類似，這樣做可以避免基因發生永久性混亂。

然而，如果說生長因子、抗體以及其他復雜的“生物”藥物可以通過生物工程細胞安全制造，這種藥物卻僅局限于分泌分子。另外，基于信使核糖核酸的療法還可以制作出作用于細胞內部的蛋白。“信使核糖核酸的釋放可以重新改造人體作為一個加工廠處理許多疾病的方式。”馬薩諸塞州波士頓RA資本管理公司合作人Peter Kolchinsky說，該公司也是Moderna的投資方之一。

但是信使核糖核酸的釋放卻有些棘手。上世紀90年代初期，科學家首次證實，注射信使核糖核酸之后，可以在小鼠和大鼠體內產生相應的蛋白。但是蛋白的產量卻很低，而且轉瞬即逝；另外信使核糖核酸似乎也過于不穩定，不適宜制藥。數年后，研究人員還認識到，實驗室合成的信使核糖核酸在注射后，容易激發生物體免疫攻擊，產生潛在的危險性炎癥應答。

Moderna的相關技術可以追溯至波士頓兒童醫院干細胞生物學家Derrick Rossi的實驗室研究。Rossi與博士后Luigi Warren曾嘗試利用信使核糖核酸讓細胞“多能化”，從而產生許多細胞種類。為了避免引起炎癥，研究人員用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷替換了核糖核酸分子的一些構建模塊——即核苷的尿苷和胞嘧啶核苷。這讓核糖核酸變得更像一種可以自我復制的細胞，因為諸如細菌等入侵者通常不能在其自身的信使核糖核酸上產生類似的基因編輯。

這種辦法生效了。2010年，Rossi和Warren對其生成干細胞的方法進行了注冊，相關成果隨后也發表于學術期刊。這項工作引起了麻省理工學院一位卓有聲望的生物工程師和企業家Robert Langer以及坎布里奇市科技投資公司旗艦風險公司執行官Noubar Afeyan的注意。隨后，Rossi和Langer又拉來了另外一位合作者——原哈佛大學醫學院心血管生物學家、現在瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院工作的Kenneth Chien。

2010年9月，他們攜手創建了Moderna。公司的名字源自Rossi的想法—— 一個由“修飾”（modified）與“核糖核酸”（RNA）構成的混合詞。

專利攔路

然而，Moderna頭上卻仍然懸著一把“達摩克利斯之劍”：專利權的紛爭。

費城賓夕法尼亞大學遺傳生物學家Katalin Kariko和Drew Weissman發表的文章和Moderna的技術專利有很大重合性，Kariko兩人也曾利用假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷讓試管和小鼠體內的信使核糖核酸在細胞防御系統面前幾乎“隱形”。

Kariko兩人在2005年就申請了用于醫療目的的相關專利，而且還創建了一個叫作RNARx的公司，該公司曾收到美國政府小企業資助經費近90萬美元。然而，部分出于研究人員和賓夕法尼亞大學在知識產權方面的爭議，該公司的研究被終止，學校最終把知識產權出售給了威斯康星州一家名為Cellscript的企業。

Kariko和Weissman的專利對Moderna構成了威脅。2010年，來自旗艦風險投資公司——當時參與孵化Moderna的公司之一 ——的一項內部評估稱，如果科學家不能研制出假尿嘧啶核苷和5-甲基胞苷的替代物，“我們公司的技術可能會受到賓夕法尼亞州立大學的限制”。

因此，Moderna需要找到一個回避該專利的方法，任務降臨在該公司首個雇員Jason Schrum的頭上。作為一名核酸生物化學家，Schrum開始檢測同種類的修飾核苷。大多數修飾核苷都不適用，但最終Schrum仍然找到了一種假尿嘧啶核苷的變體：1-甲基假尿嘧啶核苷。去年美國專利商標局向Moderna授予了使用1-甲基假尿嘧啶核苷的專利，然而賓夕法尼亞大學同樣獲準了一項包括許多同樣核苷在內的專利。

盡管如此，知識產權的不確定性并未沖擊到Moderna的投資人。Kolchinsky表示，專利紛爭可能是一個痛苦且昂貴的過程，但問題最終一定會被解決，Moderna也有充足的時間做這一切。另外，該公司銀行賬戶中的經費也很充足——據推測達9億美元，因此它可以繼續簽約制藥合作伙伴，同時在科學投資上比其競爭對手花費更多錢。單說今年，Moderna計劃在研究和開發領域分別投資1.5億美元和1.8億美元，遠超其他信使核糖核酸制藥公司。

“引資之王”

Moderna蓬勃的發展動力離不開一個人：董事長Stephane Bancel。“他是一個銷售天才。”2012年前一直在該公司工作的科研人員Justin Quinn說。

在擔任法國診斷技術公司bioMerieux執行官5年之后，Bancel在2011年7月加入該公司，Afeyan曾反復邀請他經營旗艦風險投資旗下的公司，但是Bancel對大多數項目——聚焦某一疾病領域的新公司——都不感興趣。

而Moderna有所不同：它具有重建制藥行業的前景。對于能說會道、衣著時尚的Bancel來說，“如果一家新公司具有真正的發展潛力，就很值得迎接職業挑戰、面對薪資減少的風險。”Afeyan說。

Bancel很快就開始集資，并且獲得極大成功，盡管一些人質疑他的策略。此前在Moderna公司工作的一名不愿具名的科研人員表示，Bancel利用他的領袖氣質和人際關系以及公司合作者的影響力讓投資人和合作方相信Moderna平臺的獨特之處，但同時卻會掩飾公司面臨的任何知識產權威脅。“他做了大量的工作說服投資人向公司投資，但是其中的技術可以說100%都不是該公司自有的。”這位前員工說。

作為回應，Bancel表示，Moderna的投資者在開支票之前當然作過考察：“現在的投資公司都很精明。”他表示，通過自主研發以及合作研究，Moderna正在探索若干項技術，但是他并未透露具體細節。“18個月后，人們看到我們的專利后，就會知道我們現在在做什么。”他頗有些神秘地說。

“猛獸”之志

在井然有序的坎布里奇總部，Moderna正在從頭到腳購置最佳儀器武裝自己的實驗室。在其三樓的一個實驗室中坐落著一套Bancel稱之為“猛獸”的設備：一套每天可以在非人靈長類動物中進行50例信使核糖核酸檢測的自動化設備。Moderna還計劃今年晚些時候購置一套可以檢測人類信使核糖核酸的設備。

目前，Moderna的資源可以使該公司啟動50多項藥物研發項目，其中大多數是和外部制藥合作者共同進行，但是該公司也有3個資助經營的研發公司： Onkaido、Valera和Elpidera，分別聚焦于腫瘤、傳染病和罕見病。Bancel表示，Valera將首先進行臨床轉移轉化。“到2016年，我們將會擁有現存所有治療領域的試點。”他說。

但是并不能保證臨床上的成功。“它可能會像此前信使核糖核酸研究領域遇到的問題一樣。”一位獨立的生物技術咨詢師James McSwiggen說，他曾與Moderna作過合作。其他基于核糖核酸的藥物，如反義療法、核糖核酸干預以及近來的微型核糖核酸技術等均達到了產業繁榮期，但是在展示其真正的臨床效用之前，它們也曾經歷過許多艱難困境。

Bancel對Moderna的期望是，讓該公司迅速成長壯大，使其他任何對手都不足以與其抗衡。“我們希望的公司是，如果你想從現在開始在5年之內研制出一種信使核糖核酸類的藥物，你一定會拿起電話打給Moderna。”Bancel說，對于批評人士的觀點，他表示：“我知道一些人不高興，我了解一些人很妒忌，我明白這一切，但這就是生活。”