新華社天津7月19日電（張建新、吳軍輝）機(jī)體如何精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)病毒入侵并及時(shí)啟動(dòng)抗病毒免疫應(yīng)答反應(yīng)以清除病毒？其物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機(jī)制是什么？這是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要科學(xué)問題之一。
7月19日，學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志以研究長文形式在線發(fā)表了中國工程院院士、南開大學(xué)校長曹雪濤團(tuán)隊(duì)的論文，報(bào)道該課題組發(fā)現(xiàn)了機(jī)體感知與甄別入侵病毒DNA的一種新型天然免疫識別受體（hnRNP-A2B1）。就像“哨兵”一樣，該受體分子能夠在細(xì)胞核內(nèi)特異性地識別病毒DNA，隨后激活天然免疫信號通路和誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生，啟動(dòng)天然免疫應(yīng)答反應(yīng)以清除DNA病毒的感染。
這一細(xì)胞核內(nèi)抗病毒“哨兵”的發(fā)現(xiàn)，開辟了天然免疫與炎癥研究領(lǐng)域的新方向，也為抗病毒治療與炎癥疾病防治提供了潛在藥物研發(fā)新靶標(biāo)。
人們對于機(jī)體如何識別外源病原體DNA的分子機(jī)制已有多年研究并取得了重要進(jìn)展，但目前發(fā)現(xiàn)的能夠識別病毒DNA的天然免疫受體存在于細(xì)胞質(zhì)中，而絕大多數(shù)DNA病毒感染宿主細(xì)胞后會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)釋放病毒基因組DNA并在核內(nèi)進(jìn)行復(fù)制。然而，科學(xué)界對于細(xì)胞核內(nèi)是否存在病毒DNA特異性的天然免疫識別分子尚不清楚。
為了篩選能夠識別病毒DNA的細(xì)胞核內(nèi)天然免疫受體，在國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部等支持下，曹雪濤院士與南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授王蕾、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室講師溫明岳一起，首先利用生物素標(biāo)記的病毒基因組DNA，從細(xì)胞核提取物中沉淀出DNA結(jié)合蛋白并進(jìn)行質(zhì)譜鑒定是否存在能夠結(jié)合病毒基因組DNA的蛋白質(zhì)分子。另一方面他們通過二維電泳聯(lián)合質(zhì)譜檢測尋找出DNA病毒感染后從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)以具有激活天然免疫信號通路潛在作用的蛋白分子。
整合上述兩種技術(shù)體系的研究結(jié)果之后，他們得到了23個(gè)候選分子。通過后續(xù)的體內(nèi)外系列天然免疫效應(yīng)與抗病毒功能篩選，團(tuán)隊(duì)最終鑒定出了異質(zhì)性細(xì)胞核核糖蛋白A2B1是能夠識別病毒DNA并誘導(dǎo)抗病毒干擾素產(chǎn)生的一種核內(nèi)DNA天然免疫識別受體。
隨后，課題組研究了hnRNPA2B1核內(nèi)識別病毒DNA后如何激活天然免疫的具體分子機(jī)制，另外，該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)hnRNPA2B1能夠促進(jìn)cGAS、IFI16、STING等已知DNA識別受體與信號分子mRNA的m6A修飾及出核，從而放大和增強(qiáng)這些已知的細(xì)胞質(zhì)天然免疫分子信號通路以誘導(dǎo)更多干擾素產(chǎn)生，有效激發(fā)抗病毒天然免疫反應(yīng)。
研究表明，在無感染狀態(tài)下，作為一種RNA結(jié)合蛋白分子，hnRNPA2B1保持其與RNA相關(guān)的常規(guī)功能；但是，當(dāng)細(xì)胞感染DNA病毒之后，其在細(xì)胞核中能夠識別外源DNA并發(fā)生功能“極化”，轉(zhuǎn)而作為DNA識別受體發(fā)揮抗病毒天然免疫激活作用。該研究為天然免疫識別及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究提出了新思路，深化了人們對抗病毒天然免疫的認(rèn)知。